Почему мыши мало живут?

Мыши и крысы живут очень недолго – год, два, от силы три. А вот голые землекопы – тоже грызуны, и по размерам соответствующие крысам – одни из самых знаменитых долгожителей на свете: они живут до 30 лет. Причём стареют землекопы без каких-либо серьёзных проблем со здоровьем, они не меняются внешне, продолжают размножаться, как размножались, и т. д.

Секрет долгой счастливой жизни голых землекопов стараются раскрыть давно. Мы писали о том, что их клетки подавляют активность собственных генов, и что система ремонта ДНК работает у них чрезвычайно эффективно – то и другое, очевидно, вносит вклад в их долгожительство. В недавней статье в PNAS исследователи из Института физико-химической биологии вместе с коллегами из Лейбницевского института зоологи и дикой природы описывают ещё один механизм, который может тормозить старение и который хорошо работает у землекопов и плохо – у мышей.

Среди главных причин старения обычно называют активные формы кислорода – агрессивные молекулы-окислители, которые портят белки, липиды, нуклеиновые кислоты. Активные формы кислорода появляются как побочный продукт нормальных биохимических реакций в митохондриях – клеточных органеллах, которые добывают для клетки энергию. Митохондрии выглядят как цистерны с двумя мембранами, наружной и внутренней. Смысл всех реакций, которые происходят в митохондриях, в том, чтобы расщепить «пищевую» молекулу, постепенно разбирая её на фрагменты, разрывая в ней химические связи, и энергию этих химических связей превратить в молекулы АТФ – аденозинтрифосфата. Энергию в форме АТФ клетка может использовать где угодно и когда угодно.

Связи в «пищевой» молекуле рвутся с помощью кислорода, но всё происходит опосредованно, через несколько этапов – то есть сам кислород непосредственно никого не окисляет, ему помогают в этом множество ферментов. В какой-то момент электроны, которые высвободились при разрыве химических связей, подхватывают специальные молекулы-переносчики и передают их белкам, сидящим во внутренней мембране митохондрий. Эти белки начинают перекидывать электроны друг другу, и в конце концов отдают их кислороду. По мере путешествия электрона на обеих сторонах внутренней мембраны митохондрий перегруппировываются протоны, так что на одной стороне H+ становится много, а на другой мало. Градиент протонов использует белок, который синтезирует АТФ; здесь протоны работают как поток воды, который совершает полезную работу – крутит турбину АТФ-синтезирующего фермента.

Добыча энергии зависит от электрического состояния внутренней мембраны митохондрий: чем сильнее она поляризована, тем больше будет получено АТФ, но и тем больше появится неприятных побочных продуктов – активных форм кислорода. Если же поляризацию мембраны смягчить, энергетически процессы станут менее интенсивными, но и агрессивных окислителей тоже будет меньше.

Есть два фермента, которые уменьшают поляризацию мембраны – гексокиназа и креатинкиназа. Оба фермента работают в пространстве между внешней и внутренней мембраной митохондрий, присоединяя остатки фосфорной кислоты шестиуглеродные сахара (гексозы) и органическую кислоту креатин. Та и другая реакции нужны для важных биохимических целей, для каких – нам сейчас неважно, а важно то, что оба фермента в качестве реагента (источника фосфорных групп) используют АТФ. Оторвав одну из фосфорных групп от АТФ, они превращают её в АДФ – аденозиндифосфат. Этот АДФ теперь отправляется сквозь внутреннюю мембрану вглубь митохондрии. И при транспорте АДФ через мембрану она слегка теряет деполяризуется.

Исследователи сравнили, как деполяризующий механизм с гексокиназами и креатинкиназой работает в разных тканях и у разных видов животных. Оказалось, что у мышей в скелетных мышцах, в диафрагме, в сердце, мозге и селезёнке уже через год после рождения деполяризация проявляется всё слабее и слабее, а через два года уже почти никакой деполяризации нет. (В почках и лёгких ослабление деполяризации выражено в меньше степени.) А вот у голых землекопов и летучих мышей под названием очковые листоносы (которые по сравнению с другими летучими мышами тоже живут долго – до 10 лет) деполяризация внутренней мембраны имеет место до преклонного возраста. То есть, очевидно, землекопы и очковые листоносы как раз доживают до преклонного возраста благодаря тому, что механизм, слегка деполяризующий мембрану, продолжает у них работать и работать. Теперь хотелось бы понять, нельзя ли научиться настраивать этот механизм и в наших митохондриях, чтобы и мы могли в сравнительной продолжительности жизни уподобиться голым землекопам и очковым листоносам.