Ученые Кейсовского университета Западного резервного района (США) обнаружили ранее неизвестный механизм защиты ДНК, который предотвращает геномную нестабильность, преждевременное старение и превращение клеток в раковые. В нем участвует белок 53BP1, который уже был охарактеризован как молекула, восстанавливающая поврежденные гены. Об этом сообщается в статье, опубликованной в журнале Nature Communication.
Белок 53BP1 известен своей важной ролью в восстановлении двуцепочечных разрывов ДНК, которые представляют особую опасность для клетки из-за риска перестройки генома. Это соединение стимулирует негомологичное соединение концов (NHEJ) — тип репарации нитей ДНК, при котором поврежденные концы «сшиваются» напрямую. Хотя это чаще приводит к мутациям, чем, например, гомологичное соединение концов, дисфункция механизмов, отвечающих за NHEJ, приводит к очень тяжелым последствиям для клетки вплоть до ее перерождения в раковую.
Ученые выяснили, что 53BP1 также взаимодействует с гетерохроматином — веществом хромосом в плотно упакованном состоянии, из-за чего гены, содержащиеся в нем, малоактивны. Гетерохроматин поддерживает структуру ДНК и регулирует активность генов, а его потеря способствует дестабилизации генома и ускоренному клеточному старению. Важную роль в формировании гетерохроматина играет белок HP1α.
Оказалось, что 53BP1 вместе с HP1α подвергается фазовому разделению типа жидкость-жидкость. В клетке оно отвечает за появление различных немембранных структур в виде «капель» из белков и нуклеотидов и происходит, когда концентрация соединения достигает пороговых значений, позволяющих молекуле обособиться от окружающей среды. Ученые давно заметили, что этому процессу подвергаются белки, участвующие в формировании гетерохроматина, однако было не ясно, играет ли фазовое разделение непосредственную роль в регуляции ДНК и каким именно образом.
Исследователи заблокировали функции 53BP1 и посмотрели, как это отразилось на гетерохроматине. Делеция гена, отвечающего за 53BP1, привела к редукции центров гетерохроматина и восстановлению активности «мусорной» ДНК — тандемных повторов, то есть повторяющихся последовательностей ДНК, следующих друг за другом. В гетерохроматине повторы обычно подавлены. Ученые также определили конкретные части белка, которые участвуют в фазовом разделении. Так, некоторые мутантные формы 53BP1, которые не способны восстанавливать обрывы в ДНК, продолжали регулировать упаковку гетерохроматина и защищали клетки от старения, что указывает на разделение функций между различными участками молекулы.