Отец мальчика, военный инженер, не вернулся с войны. Сына растила мать Людмила Никифоровна, брат которой был генералом. После окончания в 1955 году Киевского суворовского военного училища юноша поступил в Московское высшее военное командное училище, откуда был комиссован из-за травмы ноги.
В период 1956-1961 годов Шпаликов учился на сценарном факультете ВГИКа, сдружившись с Андреем Тарковским и Андреем Кончаловским, которые учились с ним на параллельных курсах.
Первые стихи и рассказы были написаны Шпаликовым еще в Киеве, а дебютом в кино стала лента «Застава Ильича» Марлена Хуциева, работа над которым началась в 1959 году. Сценарий к этому фильму Геннадий Федорович написал, будучи студентом последнего курса. Никите Хрущеву лента не понравилась, в результате картина подверглась жесткой цензуре, несколько сцен из нее просто убрали, а от сценариста потребовали сделать многочисленные правки. Шпаликов не хотел переделывать свой сценарий и всячески тормозил процесс переделки сценария. В итоге фильм был выпущен лишь в 1965 году.
С фильмом «Я шагаю по Москве» все сложилось гораздо более удачно. Лента была очень тепло принята зрителями, а песня со словами: «А я иду, шагаю по Москве…», которую Шпаликов создал прямо на съемочной площадке, сразу после выхода картины стала невероятно популярной.
В личной жизни Геннадия Шпаликова в то время произошли серьезные изменения. Первая супруга Наталия Рязанцева, устав бороться с пьянством мужа, ушла. Сценарист женился на молодой, но уже успевшей стать популярной после картины «Когда деревья были большими», актрисе Инне Гулая. Новый брак и рождение дочери в 1963 году помогли Шпаликову в течение некоторого времени удерживать себя в руках, не отдаваясь пагубному пристрастию.
В 1966 году на экраны вышла картина «Долгая счастливая жизнь» – единственная режиссерская работа Геннадия Шпаликова. Главных героев в этом фильме сыграли Кирилл Лавров и Инна Гулая, для которой и создавалась роль. Несмотря на главный приз на Международном смотре авторского кино в Бергамо и восторженные отклики Микеланджело Антониони, в Советском Союзе фильм прошел малозамеченным.
Картина «Я родом из детства», созданная в том же 1966 году режиссером Виктором Туровым по сценарию Геннадия Шпаликова, позже была признана лучшей за всю историю белорусского кинематографа.
Начавшийся затем период творческой невостребованности литератор переживал очень тяжело. До начала 1970-х годов были воплощены на экране только два его сценария – для мультипликационных картин «Жил-был Козявин» и «Стеклянная гармоника». Семья с маленьким ребенком практически существовала лишь на зарплату Инны Гулая.
Жизненные проблемы усугубили тягу Шпаликова к спиртному. Несмотря на постоянное употребление алкоголя, он активно работал, и литературоведы дают его работам того времени высокие оценки. Снятый в 1971 году Ларисой Шепитько фильм «Ты и я» стал лауреатом Венецианского кинофестиваля.
В течение последних лет жизни Геннадий Шпаликов трудился над романом, который ему не было суждено завершить. 1 ноября 1974 года тело 37-летнего писателя нашли в Доме творчества писателей в Переделкино. Геннадий Шпаликов покончил с собой, оставив предсмертную записку, где говорит о том, что устал и просит дочь Дашу помнить о нем.
Найдено было и последнее стихотворение, которое звучит как завещание:
Не прикидываясь, а прикидывая,
Не прикидывая ничего,
Покидаю вас и покидываю,
Дорогие мои, всего!
Всё прощание – в одиночку,
Напоследок – не верещать.
Завещаю вам только дочку –
Больше нечего завещать.
Похоронили поэта на столичном Ваганьковском кладбище.