Уильям рано лишился матери. В 17 лет он стал работать в местной аптеке, получив диплом фармацевта. Через три года уехал в Техас, пробовал разные профессии – работал на ранчо, служил в земельном управлении, кассиром и счетоводом в банке.
Первые литературные опыты Уильяма относятся к началу 1880-х годов. В 1894 году Портер начинает издавать в Остине юмористический еженедельник «Роллинг Стоун», почти целиком заполняя его собственными очерками, шутками, стихами и рисунками. Через год журнал закрылся, одновременно Портер был уволен из банка и привлечен к суду в связи с недостачей, хотя она и была возмещена его родными.
Освобожденный под залог, Уильям поселился в Хьюстоне, где в газете «Дейли пост» началась его профессиональная журналистская и литературная деятельность. Получив вызов в суд, решил скрыться, но через полгода вернулся домой из-за болезни жены, был арестован и приговорен к 5 годам тюрьмы по обвинению в растрате. 1898-1901 годы он провел в тюрьме штата Огайо, где работал аптекарем при тюремной больнице, а в часы ночных дежурств писал рассказы, которые нелегальным путем посылались в журналы. Тогда же возник и псевдоним.
Тюремные годы можно считать периодом формирования писательской индивидуальности О'Генри. После досрочного освобождения он переселяется в Нью-Йорк. Здесь налаживаются его связи с крупнейшими газетами и журналами, выходят первые книги, О'Генри становится одним из популярнейших американских авторов.
Все этапы пестрой и драматической судьбы писателя нашли преломление в сюжетах его новелл. Неподражаемый мастер блестяще построенной, «закругленной» фабулы, с ее характерной «двойной» развязкой (первая – ложная, вторая – неожиданная), создал великое множество выразительнейших «образов-масок».
Его наследие включает более 280 рассказов, скетчей, юморесок. При жизни автора вышло около 10 сборников - «Четыре миллиона», «Горящий светильник», «Сердце Запада», «Голос города», «Благородный жулик», «Пути судьбы» и другие, - примерно столько же и после смерти писателя.
Скончался О’Генри (Уильям Сидни Портер) 5 июня 1910 года в Нью-Йорке.