В 9 лет мальчик поступил в консерваторию Святой Цецилии в Риме, где учился по трём классам: трубы, оркестра и композиции.
В 16 лет Эннио сменил отца в ансамбле Альберто Фламини, играл в ночных клубах Рима. Затем юноша начал работать в театре — сначала музыкантом, а после композитором. В 1950-1960-е годы делал аранжировки для радио и телешоу.
В кинематограф Морриконе пришёл уже в зрелом возрасте, в 1961 году. Первые саундтреки написал к итальянским вестернам. Наиболее плодовитым оказался его творческий союз с режиссёром Серджио Леоне. Также в 1960-х годах композитор работал в звукозаписывающей компании «RCA», где аранжировал сотни песен для таких знаменитостей, как Джанни Моранди, Марио Ланца, Миранда Мартино и других.
Получив известность в Европе, Морриконе покорил и Голливуд. Всего композитор написал музыку к 400 фильмам, сотрудничая со многими известными режиссёрами мира.
Среди картин, в которых звучит музыка композитора: «Неприкасаемые», «Хороший, плохой, злой», «Однажды в Америке», «Профессионал», «Булворт», «Миссия на Марс», «Волк», «Лолита», «Призрак оперы», «72 метра», «Джанго освобожденный», «Омерзительная восьмерка», телесериал «Спрут» и другие.
Морриконе пять раз номинировался на «Оскар» как лучший кинокомпозитор, и в 2007 году он получил статуэтку за выдающийся вклад в кинематограф, вторую статуэтку получил в 2016 году за лучшую музыку к картине «Омерзительная восьмёрка». Также он — обладатель и других кинематографических наград и Великий офицер ордена «За заслуги перед Итальянской Республикой».
Скончался один из самых известных композиторов современности Эннио Морриконе 6 июля 2020 года в Риме на 92-м году жизни.