Учился в Кенигсберге в университете, однако не окончил его.
В 1718 году Бирон получил должность при дворе курляндской герцогини Анны Иоанновны. Но вскоре, из-за ссоры с тогдашним фаворитом герцогини П.М. Бестужевым-Рюминым был вынужден покинуть двор. Он смог вернуться ко двору Анны Иоанновны после отъезда Бестужева-Рюмина в Россию.
Практически сразу по возвращению Бирон занял место фаворита герцогини. После воцарения Анны Иоанновны на российском престоле он переехал в Россию. В апреле 1730 года получил должность обер-камергера, а в августе того же года был удостоен титула графа Священной Римской империи.
Как главный фаворит императрицы, Бирон пользовался огромным влиянием при дворе и в решении государственных дел. В 1737 году был избран герцогом Курляндии, однако управлял герцогством, оставаясь в Петербурге.
Перед смертью императрица назначила его регентом при несовершеннолетнем наследнике. Через три недели состоялся военный переворот, в результате которого Бирон был смещен со своего поста. Ему был предъявлен ряд формальных обвинений, и он был приговорен к смертной казни.
Впоследствии казнь была заменена ссылкой в Пелым Тобольской губернии. Он был лишен всех титулов, наград и имущества. После воцарения на российском престоле новой императрицы, Елизаветы Петровны, Бирон был переведен в ссылку в Ярославль, где провел 20 лет.
Во время царствования Петра III он был возвращен в Петербург, помилован, и ему были возвращены все звания и награды, кроме титула герцога Курляндского. Герцогство ему было возвращено уже при царствовании Екатерины II в 1762 году. Через семь лет Бирон передал власть своему сыну.
Умер Эрнст Иоганн Бирон (17) 28 декабря 1772 года в Митаве (сегодня - латвийский город Елгава).