В 18 лет Брайан уехал во Флориду и несколько лет работал журналистом в музыкальном журнале.
В это же время он придумал свой псевдоним, составленный из имен двух известных людей: актрисы Мэрилин Монро и серийного убийцы Чарльза Мэнсона. Тем самым он хотел, по его мнению, подчеркнуть наличие в себе двух начал: прекрасного и ужасного.
В 1989 году появляется музыкальная группа под названием Marilyn Manson And Spooky Kids. Отношение к ее песням в США было неоднозначным, многие восприняли эти песни как дискредитацию национальных и религиозных ценностей. Творчество этой группы нельзя отнести ни к одному из существующих направлений, при этом каждый новый альбом существенно отличается от предыдущих альбомов. Всего в дискографии группы — более 10 различных альбомов.
На своих концертах группа применяет разнообразные нестандартные эффекты: разбрасывание бутербродов, применение огня, девушки, запертые в клетки, обнаженка. Сами участники группы одевались в женскую одежду, надевали парики и применяли все, что могли придумать, для усиления эффекта от своих выступлений. Все это сделало группу одной из самых популярных групп в мире, и одни любят ее так же сильно, как другие ненавидят.
Известен Мэнсон и как киноактер. Он дебютировал в фильме Дэвида Линча «Шоссе в никуда», который вышел в прокат в 1997 году, а затем снялся еще в ряде картин: «Королевы убийства» (1998), «Клубная мания» (2003), «Цыпочки» (2004), «Вампирша» (2007), «Неправильные копы» (2012), «Блудливая Калифорния» (2013), «Сыны Анархии» (2014), «Салем» (2017), «Новый папа» (2019) и других, в том числе в документальных фильмах и в сериалах.
Помимо музыки и кино Мэрилин Мэнсон занимается и изобразительным искусством — он рисует акварелью с 1999 года, и на сегодняшний день является автором более 150 картин. Его работы выставлялись на выставках во многих городах США и Европы, а также в Москве. Живет музыкант в Голливуде.