Его отец работал юристом в британском посольстве во Франции. В детстве Моэм лучше говорил по-французски, а по-английски стал говорить только в 11 лет, когда его отвезли к родственникам в Англию.
В Англии Моэм учился в Королевской школе в Кентербери, в Гейдельбергском университете изучал философию и литературу, в Лондоне изучал медицину.
Опыт работы в больнице святого Фомы, находившейся в бедном районе Лондона нашел отражение в его первом романе «Лиза из Ламбета», написанном в 1897 году. Но успех пришёл к нему на 10 лет позже, с пьесой под названием «Леди Фредерик».
В годы Первой мировой войны был агентом британской разведки и в этом качестве побывал в России. Об этом он написал новеллы, вошедшие в сборник 1928 года «Эшенден, или Британский агент».
По окончании войны Моэм продолжал писать пьесы («Круг», «Шеппи») и романы («Бремя страстей человеческих», «Луна и грош», «Пряники и эль», «Остриё бритвы»). Уже при жизни писателя его произведения были переведены и изданы на иностранных языках, в том числе и на русском.
По его пьесам поставлено множество спектаклей и снято немало фильмов, одним из любимейших у российских зрителей остается фильм «Театр», снятый в 1978 году с Вией Артмане и Иваром Калныньшем в главных ролях.
Сомерсет Моэм прожил без малого 92 года и умер 16 декабря 1965 года в больнице Ниццы от пневмонии. Похоронен в Кентербери.